复杂分子的合成从初始设计阶段开始，其中根据类似反应的类比，通过策略和可行性对可能的路线进行分类。然而，随着分子复杂性的增加，可预测性会降低；即使是经验丰富的化学家也不可避免地会通过反复试验来识别目标分子途中的可行中间体。在合成吡咯烷倍半萜时遇到了这样的问题，其中模式识别方法预期成功，但结构的微小变化导致失败。
为了解决这个问题，同时避免繁琐的猜测和检查实验，Scripps研究所Ryan A. Shenvi研究员建立了一个难以捉摸的后期中间类似物的虚拟库，这些类似物根据反应性进行分类并改变了合成途径。这种方法的效率导致了二十五种天然存在的吡啶恶烷的简洁路线。昂贵的 DFT 过渡态计算被更快的反应物参数化所取代，以提高可扩展性，在这种情况下，还可以通知机制。
该方法作为人工或计算机辅助合成规划（CASP）的附加搜索，适用于高复杂性目标和/或在文献或反应中很少代表性的步骤。相关成果以“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”为题发表在《Nature》上，第一作者为中国学者李春雨。
图源：Nature
作者研究了吡啶恶烷类化合物的合成优化，着重解决其复杂性、毒性和不稳定性问题。这类化合物广泛存在于植物中，可用作选择性拮抗无脊椎动物GABA受体的有效剂，但在医学上应用受限。
通过研究，作者发现吡啶恶烷的水解主要发生在C11位点，而非传统认为的C15位点，并基于此提出了更加稳定的分子设计。之前的合成路线因关键步骤失败而受阻，特别是C-H氧化步骤易引发β-断裂。为解决这一问题，作者开发了一种结合计算预测和实验验证的新方法。通过密度泛函理论（DFT）分析，我们筛选了中间体的虚拟库，并成功设计出多种有效合成路径。
这种策略允许快速分类反应性和优化多步骤合成流程，大幅减少实验步骤和资源消耗，为复杂天然产物和药物的开发提供了高效的解决方案。实验验证表明，这种方法能够有效指导合成设计并实现目标分子的成功制备。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08538-y
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